各家肉毒擴散特性是否有差別？肉毒品牌迷思大破解！
文章由黃幼鳴醫師提供
不知道你有沒有聽過一個傳聞？ Dysport（儷緻）的肉毒複合蛋白其分子量比起Botox（保妥適）的來得小，所以會擴散得比較遠，可能影響到非目標治療的肌肉，導致治療上效果比較無法預期、副作用可能增加，但真的是這樣嗎？
各廠牌肉毒的擴散特性有什麼不同嗎？
在解答這個問題之前，我們必須先解釋各廠牌肉毒的組成。目前在台灣上市的肉毒桿菌素都是同樣的A型肉毒桿菌素，差別主要在於其複合蛋白的組成不同。一個完整的肉毒複合蛋白是由「具有活性的核心蛋白」加上「附屬蛋白」所組成。
- Botox的組成是「核心蛋白」加上「完整的附屬蛋白」；
- Dysport則是「核心蛋白」加上「部分附屬蛋白」，因此平均分子量較小；
- Xeomin（淨優明）則是只有「核心蛋白」，不含附屬蛋白，因此分子量最小。
如果擴散的效應真的跟肉毒複合蛋白的分子量有關，那擴散半徑最大的肉毒應該是Xeomin，然而事實並非如此！
接著我們來談「擴散(Diffusion)」，擴散是分子由高濃度順著濃度梯度往低濃度移動的過程。
而在溶液中，不同的溶質會順著各自的濃度梯度擴散，也就是溶液中如果有兩種不同的分子，當彼此不互相作用的情況下，他們會順著各自的濃度梯度擴散，像圖示中的藍色小球會由多的地方往少的地方跑，橘色小球也會往少的地方跑，兩者不會互相影響，各跑各的。
那究竟各廠牌肉毒的擴散特性有差別嗎？答案是「沒有太大差別」！為什麼呢？因為肉毒在泡製稀釋成可供施打的水溶液時，絕大部分的「核心蛋白」和「附屬蛋白」會發生解離，也就是它們兩者會分開形成獨立的分子各自擴散，就好像上面圖示中藍色跟橘色小球各跑各的一樣，注射進入組織後更是如此。既然大家都是以單獨「核心蛋白」的形式在組織間擴散，各廠牌肉毒的擴散特性其實是大同小異。
因此實際上影響到肉毒效果範圍的主要因素不是廠牌，而是具有活性的「核心蛋白」的多寡，還有治療區域「受體的密度」（作用的目標物）。
如圖中所示，肉毒核心蛋白的量越多，就越能佔滿更多的目標物（受體），效果就會越好；相對地如果目標物（受體）的密度越高，肉毒核心蛋白可以作用的範圍就越小。
哪個廠牌的肉毒含有最多的「核心蛋白」？
既然肉毒作用範圍的關鍵是核心蛋白的量，那每單位肉毒含有多少核心蛋白就很重要！
不同品牌的肉毒的「一單位」其實並不等值，臨床上不同品牌肉毒的效價轉換是根據它們治療某一部位的臨床療效來決定的，例如用50單位Dysport治療皺眉紋的效果與20單位 Botox治療皺眉紋的效果相當，我們就認定50單位Dysport大約等值於20單位Botox。
雖然說每單位的各廠牌肉毒並不等值，但追根究柢它們都是A型肉毒桿菌素，因此就有研究去實際定量出每單位各廠牌肉毒實際上的核心蛋白含量。如果以各品牌肉毒治療皺眉紋的標準劑量來計算，Dysport含有269pg的核心蛋白，Botox含有約181pg的核心蛋白，Xeomin則含有約81pg的核心蛋白，假設都以標準劑量來治療患者時，Dysport可以提供最多量的核心蛋白。
核心蛋白含量高，臨床效果就比較好嗎？
一個臨床實驗比較了Dysport和Botox兩大品牌在治療抬頭紋時產生效果的速度差異，可以發現在注射後18小時，Dysport側有90%的患者可以達到至少20%抑制額肌收縮上提的效果，但botox要達到同樣的效果則需要兩天的時間，由此可映證在我們常用的劑量下，提供較多核心蛋白的Dysport，其起效速度較快。另一篇針對眉間紋的研究也同樣顯示了Dysport產生抑制肌肉收縮效果的速度較快，平均快了半天，而魚尾紋的部分Dysport則平均快了8小時左右。
至於持久性的部分則有研究指出，針對抬頭紋的治療，Dysport的效果平均可以維持103天，高於Botox的87天，多了約2.2週。另一篇針對眉間紋的研究，也同樣顯示了Dysport的維持時間平均較Botox多了2.5週、魚尾紋則多了1.6週。整體來說，在常用的轉換率下，Dysport因為提供了較多的核心蛋白，自然起效速度較快，維持效果的時間也較久。
在一個囊括120名中重度皺眉紋問題患者的臨床試驗中，透過一年兩次，每次50單位的Dysport治療後，整體滿意度高達95%，而有97%以上的受試者都認同治療的效果很自然，甚至在試驗結束的時候，仍有50%的患者能維持臨床嚴重度一分以上的改善程度，顯示這是一個效果持久、滿意度高的治療。
核心蛋白含量高、作用範圍較大，會不會比較容易產生副作用？
的確核心蛋白的量越多，發揮效果的作用範圍也越大，但不至於到不受控制而影響其他的非目標肌群的程度，因為劑量是可以由醫師根據患者的狀況來進行調整的。比較各廠牌肉毒治療眉間紋時發生眼皮下垂的發生率，就可以發現Dysport雖然提供較多的核心蛋白，但眼皮下垂副作用的發生率並沒有特別高。
另一篇2021年發表的臨床研究也顯示，即使是針對抬頭紋、眉間紋、魚尾紋，甚至眼下細紋，同時使用Dysport進行標準劑量治療，也沒有患者發生眼皮下垂等副作用，也驗證了Dysport是上半臉除皺有效且安全的選擇。副作用的發生最主要還是由於劑量、治療點位、注射深度及注射方式的選擇所造成。
我們需要擔心肉毒越打越沒效嗎?
最後想來簡單提一下肉毒抗體的問題，如果身體對肉毒產生抗體，是否就會讓肉毒失效呢？答案可能不像大家所想的那麼悲觀。
其實不管是肉毒的「核心蛋白」或是「附屬蛋白」都可能會誘使我們的免疫系統產生免疫反應，進而形成抗體。比起單純只有「核心蛋白」，含有「附屬蛋白」的「肉毒複合蛋白分子」的確有更高的機會去誘發產生中和性抗體（讓肉毒失效的抗體）。
但有趣的是含有附屬蛋白的這些廠牌，其每單位肉毒桿菌素的核心蛋白含量也是較高的，代表在一般大家習慣的治療劑量下，這些廠牌的臨床效果及持續性會因為核心蛋白較多而比較好 。不要忘了除了蛋白組成會影響抗體生成，頻繁的注射頻率也會增加抗體生成的機會 （尤其是小於六週的補注射） ，因此使用含有附屬蛋白的肉毒，但透過足量治療降低治療頻率，未必會增加抗體生成的風險。
一篇發表於2017年的回顧性研究統計了各廠牌產生中和性抗體的平均比率，可以發現不管哪個廠牌其產生中和性抗體的機率均不高，Dysport為1.4%、Xeomin為0.8-1.1%，Botox則為3.6%。而這類的回顧性研究統計是囊括了肉毒運用於肌張力不全症或肌肉痙攣患者（例如腦性痲痹或中風）的治療，這些患者單次使用的肉毒劑量可能是數百單位甚至上千，而這樣的「大劑量」正是誘發中和性抗體生成的另一個重要因素。
而相對來說，運用於醫學美容領域（包含多汗症治療）的肉毒劑量其實是相當低的，在這樣的低劑量下發生中和性抗體的機會則更低，甚至可以忽略不計。一篇涵蓋1554位受試者接受Dysport治療眉間紋的研究就發現，因治療後產生「抗肉毒複合蛋白抗體」的比例很低（僅0.19%），而這些抗體中並沒有「中和性抗體」的產生，臨床上也沒有發現這些患者的治療反應比較差。另外也有研究發現，即使產生了中和性抗體，隨著時間過去，只要暫時不給予注射刺激，抗體會慢慢減少甚至消失。
總結一下：因爲醫學美容治療導致對「肉毒複合蛋白」產生抗體的比率很低。針對肉毒複合蛋白產生的抗體中，一部分是針對「核心蛋白」形成的抗體，另一部分則是針對「附屬蛋白」形成的抗體。而在這之中，僅有一小部分是針對能讓肉毒失去效果的「中和性抗體」，而產生中和性抗體後，其中又只有一部分的人會真的導致肉毒的治療無效，因此雖然抗體生成有其風險，但這個機率低到我們不需要特別去改變我們習慣的治療常規。
關於肉毒桿菌素，大家有很多的迷思與誤解，希望透過這篇文章的說明，能讓大家了解真實的情況而不要再一知半解。
